För det första vill jag tacka er för resebidraget till Society of Melanoma Reserach (SMR) Congress 2015 (18-21/11, San Francisco, USA).
SMR Kongressen återkommer årligen i november och med eftersom den speglar den snabba utvecklingen av nya behandlingsalternativ vid melanom blir denna kongress alltmer intressant. De senaste 4-5 åren har många nya läkemedel för att behandla avancerat melanom blivit godkända i Sverige: vemurafenib och dabrafenib (BRAF hämmare), trametinib och cobimetinib (MEK hämmare) kombinationsbehandling med dabrafenib och trametinib, Ipilimumab (anti-CTLA4), Nivolumab och Pembrolizumab (anti-PD1) och FDA godkände nyligen ipilumumab som adjuvant behandling av patienter med stadium III melanom.
Vid konferensen presenterades uppdaterade resultat från viktiga kliniska prövningar samt nyheter inom pre-klinisk och translationell forskning inom melanom. Det är en stor utmaning att försöka selektera det viktigaste med tanke på hur forskningsintensivt området är.
Jag väljer att börja med den mest citerade studien vid årets SMR, Genomic Classification of Cutaneous Melanoma av The Cancer Genome Atlas Network, publicerad i tidskriften Cell i juni 2015. Studien är av stor betydelse eftersom den representerar den mest omfattande karaktäriseringen av det genomiska landskapet vid primära och metastaserande melanom hittills. Baserat på analys av DNA, RNA och proteiner som uttrycks i dessa tumörer föreslår man att melanom skulle kunna klassificeras i 4 olika grupper baserat på deras hot spot mutationer (BRAFmut, RASmut, NF1mut och trippel negativa). Dessa 4 genomiska subtyper är av betydelse för val av målsöknde behandling men tycks inte vara starkt kopplade till prognos. Däremot har transkriptom och proteom anlyser visat att patienter vars tumörer uttrycker immunogener och LCK protein (markör för T celler) brukar ha en bättre prognos. Det är sannolikt att denna klassifikation kan bli relevant i hur vi designar och analyserar data från kliniska studier framöver.
Hunter Shain från UCSF presenterade vid konferensen sin studie The genetic evolution of melanoma from precursor lesions (NEJM, 2015). Författarna har dissekerat och sekvenserat 150 olika områden från 37 paraffin fixerade primära melanom. De kunde identifiera 3 olika områden i varje tumör: ett med benignt nevus, ett med melanom och ett intermediärt så kallat precursor område. De kunde se att exklusiva BRAF V600E mutationer hittades bara i de benigna nevus medan de områden klassificerades som intermediära var dessutom beriktade med NRAS mutationer samt med andra driver mutationer. I redan 77 % av de intermediära områden och i områden med in situ melanom sågs mutationer i TERT (telomerase reverse transcriptase) (tidigt!). Bi allellic CDKN2A inaktivering fanns enbart i invasiva melanom. Mutationer i PTEN och i TP53 hittades enbart i avancerade (tjocka) primära melanom. Punkt mutations bördan ökade betydligt från benigna till intermediära och till invasiva melanom vilket tyder på en stark effekt av UV strålning vid samtliga utvecklingsstadier. Dessutom fanns ett ökat antal genkopior enbart i invasiva melanom.
Vid konferensen presenterades många studier (pre klinisk, translationell och klinisk) med fokus på att förstå tumörbiologin och mekanismer bakom terapirespons och resistens. Det finns ett starkt intresse för att utveckla prediktiva biomarkörer/genomiska signaturer för målsökande behandling och immunoterapi. Målet är naturligtvis att kunna ge rätt behandling till rätt patient och förstå hur man skall kunna kombinera olika behandlingsalternativ.
Pei-Ling Chens (MD Anderson) presentation, ”Immune infiltrate in early on-treatment biopsies is highly predictive of response to immune checkpoint blockade” var en av de mest spännande i området. Hennes data är fortfarande opublicerade men hon presenterade ett material där man tagit biopsi från melanoma tumörer från 53 patienter innan och under behandling med Ipilimumab. Hon har tittat på gen och protein uttryck i dessa tumörer och jämfört patienter som har svarat respektive inte svarat på behandling. Hennes data antyder att analys tidigt efter behandlingsstart med en panel av gener och proteiner (PD1 PDL1 LAG-3 CD8, CD4, PDL1) skulle kunna vara relevant som prediktiv markör. Resultaten måste dock konfirmeras i oberoende studie.
Nivolumab data (anti-PD1)
Viktoria Atkinson från Australien har presenterat uppdaterade data från CheckMate 066. I studien randomiserade 418 patienter med avancerat BRAF wt melanom mellan första linje behandling med Nivolumab + placebo versus DTIC + placebo. Ett års överlevnad hade varit 70,7% för Nivolumab jämfört med 46,3% för DTIC. Nu presenterades att 2 års överlevnad med nivolumab var 57,7 % jämfört med 26,7 % för DTIC. Efter 15.1 månaders uppföljning har median OS ännu inte nåtts för patienter som fått nivolumab jämfört med 11,2 månader i DTIC armen (HR, 0,43; 95 % CI, 0,33 – 0,57; P < 0,001 ). Dessutom 13 % av patienterna från DTIC armen har fått Nivolumab efter progression. Median PFS var 5,4 månader med nivolumab versus 2,2 månader för DTIC (HR, 0,42; 95 % CI, 0,32 – 0,53; P < .001 ). ORR var 42,9 % med nivolumab jämfört 14,4 % med DTIC. Komplett respons uppnåddes i 11 % av patienterna med nivolumab jämfört med 1 % för DTIC . Man kan se många patienter med oväntat långa responser och det tycks om att kurvan har nått en platå. Biverkningsprofil var bättre för Nivolumab jämfört med DTIC med grad >= 3 biverkningar i 13 % av patienter som fick Nivolumab versus i 17 % av de som fick DTIC.
Uppdaterad data för Pembolizumab (anti-PD1)
I den sista sessionen: ”Late Breaking Clinical Updates” presenterades tre studier med pembrolizumab. Omid Hamid från Los Angeles presenterade data från Keynote-037, en fas I/II studie med epacadostat (IDO-1 hämmare) kombinerad med pembrolizumab för patienter med avancerat melanom. ORR var 53 % (varav 3 var kompletta remissioner). Detta är dock preliminära resultat från bara 19 patienter. Sjukdomskontroll (komplett/partial respons samt stabil sjukdom) med kombinationen var 74 %. Data för överlevnad och progression fri överlevnad finns inte ännu. Behandlingsrelaterade biverkningar överensstämde med tidigare rapporter för pembrolizumab men ingen grad 4 biverkning eller dödsfall med kombinationen. En fas III-studie för att undersöka kombinationen som en första linjens behandling för patienter med avancerat melanom beräknas starta under 2016.
Georgina Long från Sydney presenterade resultaten av en fas Ib studie med pembrolizumab kombinerad med T-VEC (onkolytisk immunoterapi talimogene laherparepvec ). T-VEC är den första onkolytiska immunoterapi som godkänts av FDA. Denna kombination visade ORR på 56.3% (varav 2 kompletta remissioner) i 16 patienter med tidigare obehandlat avancerat melanom. Dessutom hade ytterligare 12,5% av patienterna stabil sjukdom (totalt var sjukdomskontroll ca 68,8). Överlevnad och progression fri överlevnad data presenterades inte. Biverkningar var mestadels grad 1 och 2 och ingen dos begränsande biverkning rapporterades. En fas III-studie med kombinationen planeras inom kort.
Georgina har även presenterad data från Keynote-029 som inkluderade 72 patienter med avancerat melanom som följdes under 18 veckor. Patienterna behandlades med pembrolizumab 2 mg/kg och med låg dos ipilimumab (1 mg/kg). Ingen patient hade behandlats med immunoterapi tidigare. Bland behandlingsnaiva patienter (n = 63), ORR var 57 % (4 % komplett remission). Bland dem som tidigare hade behandlats var ORR mindre (44 %). Sjukdoms kontroll (ORR plus stabil sjukdom): 79 %. Cirka en tredjedel av patienter avbröt behandlingen, 19 % på grund av progression och 10 % på grund av biverkningar. Mer än 90 % av patienterna upplevde behandlingsrelaterade biverkningar och 22 % bedömdes som allvarliga (Serious adverse events – SAE). Ingen behandlingsrelaterad död har påvisats.
Nytt gällande målsökande behandling:
Sandra Horning från Genentech presenterade uppdaterade resultat från fas III-coBRIM studie när cobimetinib (MEK hämmare) plus vemurafenib jämförts med vemurafenib ensam hos tidigare obehandlade patienter med BRAF positiv avancerad melanomsjukdom. 495 patienter randomiserades till kontinuerlig vemurafenib plus cobimetinib (n = 247) eller vemurafenib/placebo (n = 248). I de uppdaterade resultaten var median OS 22,3 månader med kombinationen jämfört med 17,4 månader med vemurafenib ensam. (HR, 0,70; 95% CI, 0,55-0,90; P = 0,005) . 1- och 2-åriga OS med kombinationen var 74,5% och 48,3%, respektive. Median PFS med kombinationen var 12,3 jämfört med 7,2 månader för enbart vemurafenib (HR, 0,56; P <0,001). ORR med kombinationen var 69,6% jämfört med 50% för vemurafenib enbart. Den kompletta responsfrekvensen i kombinationsarmen var 15,8% jämfört med 10,5% med vemurafenib och placebo (p <0,001). Mediandurationen för svar var 13.0 månader jämfört med 9,2 månader, med cobimetinib respektive placebo. Det fanns skillnader i rapporterade biverkningar: kutan skivepitelcancer (3% vs 11 %), och keratoacanthomas (<1% mot 8%). Behandlingsrelaterade behandlingsavbrott i kombinationen och kontrollgrupperna var likartade vid 13% och 12%, respektive. Det fanns sex dödsfall i samband med biverkningar i cobimetinib armen och tre i kontrollgruppen”.
Georgina Long presenterade även en poolad analys av 3 randomiserade kliniska prövningar med över 600 patienter som behandlades med kombinationen dabrafenib + trametinib. Patienter med normala LD nivåer och med melanommetastaser i färre än 3 organ hade en 1-års överlevnad på 90%, och en 3-års OS på 70%. Dessa patienter visade också en PFS på 61% vid 1 år och 33% vid 3 år. Forskarna analyserade kliniska faktorer som är kända för att vara förknippade med prognos vid melanom. Efter multivariat analys, fanns det bara fyra signifikanta faktorer som oberoende påverkade överlevnad och progressionsfri överlevnad: LD, ECOG performance status, antalet organ med melanomengagemang samt kön. Patienter med höga LD nivåer hade en 3-års PFS på bara 13 %. De med de högsta LD nivåer (> 2 x ULN) hade en 3-års PFS av 2%. Efter multivariat analys, LDH nivåer var också en starkare prediktiv faktor för OS. Patienter med en normal LD hade en 3-års OS på 57%, medan de med en hög LD hade en 3-års OS med 7%. De med de högsta LD nivåerna (=2 X ULN) hade en 3-års OS på 7%.
Slutligen vill jag nämna de preliminära resultaten av en fas Ib-studie presenterade av Omid Hamid från Los Angeles som kombinerade BRAF hämmare med immunoterapi. Den studien syftar till att utvärdera säkerheten av atezolizumab (anti-PDL1) i kombination med vemurafenib som förstabehandlings linje hos patienter med metastaserande BRAFV600 muterat melanom. Biverkningar var hanterbara och reversibla. Kombinationen resulterade i en objektiv svarsfrekvens 76% (95% CI: 50,1% -93,2%) (n = 17), inklusive tre kompletta remissioner. Det pågår nu en studie med en triplett regim med atezolizumab plus kombination av vemurafenib + cobimetinib (MEK-hämmare), i en annan fas Ib-studie.