De senaste åren har det skett stora framsteg i behandlingen av spridd melanomsjukdom. Flera nya läkemedel har blivit godkända för kliniskt bruk. Det rör sig i stora drag om målriktade läkemedel som motverkar överaktivering av MAPK-signalvägen (BRAF och MEK hämmare) samt immuncheckpointhämmare (CTLA-4 och PD-1 hämmare). Innan dessa behandlingar fanns tillgängliga var överlevnadssiffror dystra med 2-årsöverlevnad i spritt melanom runt 15%. Med tillkomst av de nya läkemedlen och kombinationer av dessa har 2-årsöverlevnaden successivt stigit över 50% under de senaste 5-6 åren. Effekten som man sett på spridd, icke operabel melanomsjukdom har lett till att studier initierats med neoadjuvant och adjuvant tillämpning av dessa läkemedel för högrisk resektabelt melanom. Kort innan mötet, publicerades det i NEJM en studie av Eggermonht et al. som visar att adjuvant behandling med CTLA-4 hämmaren Ipilimumab ger en överlevnadsvinst på ca 10%.
Blank et al. från Netherlands Cancer Institute, presenterade på SMR mötet preliminära data från singelcenterstudie (OpACIN) där hittills 17 stadium IIIb/c melanompatienter randomiserats till neoadjuvant/adjuvant eller enbart adjuvant behandling med Ipilimumab i kombination med PD1 hämmaren Nivoumab. Av dem som fick neoadjuvant behandling hade 78% fått ett behandlingssvar och ingen ökning sågs i postoperativa komplikationer associerade till den neoadjuvanta behandlingen. Däremot fick en hög andel av alla patienter (88%) grad 3-4 toxiciteter som ledde till att de fick avsluta behandlingen i förtid. Preliminärt verkar det ha gått bättre för patienterna som fick neoadjuvant behandling där 1/9 fått återfall jämfört med 3/8 av de som enbart fick adjuvant behandling. Dessa preliminära data tyder på att det finns en roll för neoadjuvant behandling med immun checkpoint hämmare för högrisk resektabelt melanom. Amaria et al. från MD Anderson Cancer Center presenterade på mötet randomiserad singelcenterstudie (NCT02231775) med neoadjuvant och adjuvant kombination av BRAF hämmaren dabrafenib och MEK hämmaren trametinib mot resektabel stadium IIIb/c och oligometastatisk stadium IV melanomssjukdom. Totalt 21 patienter, samtliga med aktiverkande BRAF mutationer, medverkade i denna studie där 14 randomiserades till att erhålla BRAF/MEK hämmare 8 veckor före och 44 veckor efter operationen och 7 patienter opererades utan systemisk onkologisk behandling vilket är ”standard of care”. Efter 8 veckors neoadjuvant behandling hade 77% svarat på behandlingen och 58% fick kompletta responser. Den neoadjuvanta och adjuvanta behandlingen förbättrade avsevärt den återfallsfria överlevnaden (HR 0.017, p<0.0001) vilket ledde till att studien stoppades i förtid. En oberoende kohort med 21 patienter behandlades utanför protokollet på samma vis som i interventionsarmen och där såg man samma siffror för terapiassocierade responser innan operation. Läkemedlen tolererades väl och ökade ej peri- eller postoperativa komplikationer. Även om denna studie var förhållandevis liten, visar den att det finns en roll för målriktad neoadjuvant och adjuvant BRAF och MEK hämmande behandling hos patienter med BRAF muterade respektabla högriskmelanom. Dessa två studier tyder på att det kommer att ske en utveckling de kommande åren hur vi tänker kring och applicerar (neo)adjuvantbehandling hos melanompatienter. Enligt ClinicalTrials.gov pågår nu 6 olika randomiserade (neo)adjuvanta studier med MEK/BRAF och CTLA-4/PD1 inhibitorer mot resektabelt melanom.
Medan ca 50% av metastaserade melanom bär aktiverande mutationer i BRAF genen är det ca 20% som har aktiverande mutationer i NRAS genen, och den ena mutationen exkluderar oftast den andra. Medan både immunterapi och målriktad behandling är indicerad i patienter med aktiverande BRAF mutation är enbart immunterapi indicerad för BRAF vildtyp melanompatienter. Arance et al presenterade sin randomiserade multicenterstudie där NRAS muterade spridda melanompatienter randomiserades till att erhålla MEK1/2 hämmaren Binimetinib (n=259) eller Dacarbazine (n=133). En fördel sågs för patienterna som behandlades med Binimetinib med HR för progressionsfri överlevnad på 0.6, P<0.001. Detta tyder på att MEK hämmare kan få en roll vid behandling av NRAS muterade melanom. Hamid et al. visade att subgruppen med spritt slemhinnemelanom (n=84) inom Keynote -001, -002 och -006 hade sämre responser av pembrolizumab jämfört med hudmelanompatienterna (n=1483), dock noterades att slemhinnemelanompatienterna som svarade hade långvariga responser. Robles-Espinoza et al. från Sanger Institutet visade att börda/mängd av somatiska mutationer i melanom är kopplat till vilka alleler som är nedärvda i pigmentgenen MC1R. Individer som har varianter kopplade till rött hår har ökat antal förvärvade mutationer i sina melanom. Dessa mutationer var både mutationer kopplade till UV ljus och även andra mutationer. Det framkom inte om detta skulle kunna innebära att rödhåriga/ljusa personer får aggressivare tumörer relaterat till den ökade mutationsbördan.
Mötet var i sin helhet mycket givande med en bra blandning av prekliniska, transnationella och kliniska forskningsdata. Trots att det är ett stort möte med >1200 deltagare är det lätt att få en god överblick över fältet då det under mötet pågår enbart en eller två sessioner samtidigt, och samtliga postrar finns uppe under hela mötets gång. Det var en god representation från Stockholm, med åtminstone fem presenterade abstrakt från Karolinska Institutet (Helgadottir et al, Höiom et al, Falkenius et al., Eriksson et al och Das et al. Med detta sagt vill jag tacka Radiumhemmets forskningsfonder för möjligheten att åka till Boston och delta i detta möte.