Varje år anordnar Society for Melanoma Research, SMR, ett internationellt möte som lockar tillresta från hela världen. I år blev amerikanska Boston under fyra dagar värd för detta möte. Ett brett spektra av ämnen inom den translationella melanomforskningen behandlades under dessa dagar. Såväl prekliniska som kliniska studier presenterades och som förväntat blev det en tonvikt på studier relaterade till immunterapi. Nedan följer en vetenskaplig sammanfattning av mötet.
Söndag 6/11 invigdes mötet med en allmän introduktionsföreläsning om molekylärbiologiska processer av betydelse vid melanomutveckling från en initial tumörcell till metastaserad sjukdom (L Zon). Därefter hölls en välkomstmottagning med parallell posterutställning. Posterutställningen pågick under alla dagarna och blev den naturliga mötespunkten i pauserna. Undertecknad närvarade och presenterade egen poster ‘Presence of immune cells, low tumor proliferation and wild type BRAF mutation status is associated with a favourable clinical outcome in stage III cutaneous melanoma’.
Måndag 7/11 hade inledningsvis ett tema på tumörmetabolism, vilket är ett mycket spännande område för att utveckla nya potentiella lämpliga målsökande terapier. Hittills har det varit relativt lite fokus på detta område men kommer säkerligen uppmärksammas alltmer framöver. Bland annat presenterades resultat från en intressant studie (G Alicea) som visat att glukosupptaget i melanomceller ändrar karaktär med en åldrande tumörmikromiljö. Åldrande fibroblaster bidrar till en uppreglering av lipogenes i melanomceller. Dvs energibehovet hos tumörceller skulle hos äldre skulle kunna vara mer beroende av lipidsyntes framför ett glukosberoende. Rosiglitazone är ett diabetespreparat som blockerar lipidsyntes och lyftes fram även kunna få en plats inom onkologin. Sannolikt behöver isåfall detta kombineras som ett tillägg till annan terapi. Kliniska studier på patienter planeras. Ett annat diabetespreparat, phenformin, har visat en effekt på immunsystemet med ökad infiltration av CD8 T-celler och även ökad celldöd (B. Zheng). En kombination av phenformin och immunterapi verkar vara en tilltalande behandlingsstrategi. Denna inledning på mötesdagen med fokus på metabolism kändes extra givande för undertecknad pga beröringspunkter med aktuellt pågående doktorandprojekt.
Ett återkommande tema under SMR var immunterapi som under de senaste åren inneburit ett paradigmskifte inom melanomterapin. Checkpoint-blockad med PD1- och CTLA4-hämmare kan ge imponerande långtidsresponser, antingen i monoterapi eller i kombination. Det föreligger fokus på att utveckla nya checkpoint-inhibitorer inom immunterapin samt optimera behandlingen, inte minst utifrån biverkningsprofil. En ökad kunskap om terapisvikt med utvecklande av immunterapi-resistens eftersträvas. Detta område belystes särskilt under ett pass 7/11. Bland annat presenterades resultat från en fas II studie hos patienter som erhållit PDL1-hämmaren atezolizumab i kombination med MEK-hämmare cobimetinib (J. Infante). Det finns stöd för att tillägget av MEK-hämmare till atezolizumab ökar PDL1-hämningen, vilket kan påvisas genom en ackumulering av T-celler (CD8) intratumoralt. Progressionsfri överlevnad (PFS) var ca 12 månader med denna kombinationsbehandling och bäst resultat påvisades hos BRAF negativa patienter (PFS 15 månader). En randomiserad fas III studie planeras. En liknande studie med trippel-kombination av samma PDL1-hämmare och MEK-hämmare tillsammans med BRAF-hämmaren vemurafenib hos BRAF-muterade patienter presenterades (R. Sullivan). Det finns belägg för att BRAF-inhibition medför en ökad antigen-exponering vilket kan påvisas av ökat uttryck av CD8 och PDL1 i tumören, varför det finns en intressant rational för att kombinera BRAF-inhibition med immunterapi. Resultaten hittills i fas II studie har visat önskvärd tolerabilitet avseende biverkningsprofil med trippel-kombinationen samt stöd för terapeutiskt svar. En fas III-studie planeras inom kort.
Det har länge funnits önskemål om att identifiera prediktiva markörer för immunterapi. En särskild profil av immunomarkörer, sk ”immunoscore” , håller på att etableras och verkar kunna ge ett visst prediktivt stöd. Beta-catenin redovisades som en prognostisk ogynnsam markör vid högt uttryck i tumör-mikromiljön, pga suppresion av immunförsvaret (J. Newton-Bishop). Det skulle kunna finnas ett prognostiskt och prediktivt värde av att kombinera immunoscore med uttrycket av Beta-catenin. PDL1-uttrycket är en annan markör som inte visat lika tydlig prediktiv betydelse i melanom vid jämförelse med andra tumörformer, tex lungcancer. Dock finns resultat som pekar på att PDL1 skulle kunna användas vid melanom för att särskilja patienter som har nytta av kombinationsbehandling PD1- och CTLA4-hämmare framför monoterapi PD1-hämmare (A Ribas). Ett uttryck av < 5% i PDL1 talar för behov av kombinationbehandling för att erhålla en motsvarande respons som man kan få av PD1-hämmare i monoterapi hos patienter med PDL1 > 5%. Däremot verkar det inte finnas någon större vinst att erbjuda patienter >5% i PDL1 en kombinationsbehandling. Intressanta resultat från en neoadjuvant och adjuvant fas Ib studie med kombination PD1- och CTLA4-hämmare (nivolumab + ipilimumab) hos högrisk patienter med lymfkörtelmetastaser, dvs stadium III melanom, presenterades (C. Blank). Bland de 10 patienter som erhöll neoadjuvant behandling erhöll 8 respons (80%) varav tre stycken komplett respons. Dock påvisades mer immunrelaterade biverkningar i större omfattning jämfört med patienter i stadium IV. En multicenter fas III-studie är på gång.
Tisdag 8/11 var även en innehållsrik mötesdag och fokuserade bla på heterogenitet i mikromiljön och på ålderns betydelse för terapirespons. Det finns data som pekar på att yngre patienter svarar sämre på PD1-hämmare (C. Kugel). Personer < 62 år har 1,7 gånger sämre svar på behandling med pembrolizumab. En förklaring skulle vara att yngre har en mer uttalad immunosuppressiv tumörmikromiljö vilken försvagas med åldern . Yngre har ett högre uttryck av FOXP3 vilket korrelerar till hämmande T-celler (Tregs). Det spekulerades om att ett högt ratio FOXP3/CD8 hos yngre skulle kunna motivera kombination PD1-hämmare + ipilimumab, resp lågt ratio hos yngre skulle ge stöd för monoterapi PD1-hämmare. Uttrycket av PGC1-alfa i tumörmikromiljön avspeglar mitokondriell metabolism i melanomcellerna. Det finns en koppling till att uttrycket kan ge vägledning när BRAF-hämmare skulle vara mer lämpligt att erbjuda (P. Puigserver). På slutet av denna mötesdag höll min kollega Hildur Helgadottir en intressant presentation om riktlinjer för preventiv uppföljning av personer med multipla primära melanom och hereditär form.
Onsdag 9/11 presenterades uppdaterande resultat från olika kliniska prövningar. Två olika studier visade betydelsen av högt LDH som en negativ prediktiv markör vid immunterapi, antingen som monoterapi PD1-hämmare el i kombination med ipilimumab (J. Larkin och A. Ribas). Dock utesluter inte ett högt LDH möjligheten till en respons vilket försvårar en selektion av patienter. Subgruppsanalys från en fas III studie med pembrolizumab vs ipilimumab på de patienter som efter pembrolizumab hade erhållit ipi fick en svarsfrekvens (ORR) på ca 13 % (G. Long). Budskapet som förmedlades var att man inte ska utesluta att ge ipilimumab sekventiellt efter tidigare erhållen PD1-hämmare. Resultaten från denna explorativa analys är inte övertygande och det framgår inte heller vilken dos av ipilimumab som patienterna erhöll. Avslutningsvis redovisades lovande resultat från en neoadjuvant och adjuvant studie hos BRAF positiva patienter i stadium III med BRAF- och MEK-hämmare vs enbart kirurgi (R. Amaria). I neoadjuvanta armen erhöll 58 % komplett respons och hade en recidivfri överlevnad på hazardratio 60,2. Studien har pga positiva resultaten avbrutits i förtid.