European Haematology Association är den europeiska hematologföreningens årliga kongress som i år gick av stapeln i Wien. Mina intressen och forskningsområden inom hematologin är myeloproliferativa neoplasmer (MPN) och multipelt myelom.
Myeloproliferativa neoplasmer består av undergrupperna polycytemia vera, essentiell trombocytemi och primär myelofibros. År 2005 hittades en aktiverande mutation i JAK2 genen (JAK2V617F) vilken ger en konstant påslagen hematopoes. JAK2V617F finns hos majoriteten av patienter med polycytemia vera (>95%), och ca 50-60% av patienter med essentiell trombocytemi och primär myelofibros. Ett antal ytterligare mutationer (tex TET2, ASXL1, EZH2 mfl), har också identifierats vid MPN. Fram till nyligen har det varit oklart hur samma mutation i JAK2 kan ge upphov till tre olika subtyper och det har inte heller varit känt vad som driver JAK2 negativ essentiell trombocytemi och primär myelofibros.
I december 2013 presenterades upptäckten av förvärvade mutationer i calretikulin (CALR) vilka hittades hos ca 25-30% av patienter med essentiell trombocytemi och 30-35% av patienter med primär myelofibros. Under nuvarande konferens i Wien presenterades nya data över verkningsmekanismen vid CALR-positiv MPN. CALR proteinet är i vanliga fall involverad i kalciumhemostas och proteinveckning och finns framförallt i det endoplasmatiska retiklet. De nya mutationerna som beskrivits har alla gemensamt att de gör att proteinet får en ny C-terminal och därmed nya egenskaper. Det nya CALR-proteinet vid MPN kan gå ut ur det endoplasmatiska retiklet och binda till den extracellulära domänen av trombopoetin (TPO)-receptorn (vilken aktiverar megakaryocytopoes). CALR aktiverar TPO-receptorn specifikt och har ingen effekt på erytropoetinreceptorn eller på granulocyte colony stimulating factor-receptorn och ger därmed inte påverkan på hemoglobinvärdet eller leukocytvärdet hos dessa patienter. Detta förklarar varför CALR ses vid essentiell trombocytos och myelofibros men inte vid polycytemia vera (där stimuleringen via JAK2 går via erytropoetinreceptorn).
Det senaste året har det också kommit nya data på att den ordning som de somatiska mutationerna uppstår i tumörklonen spelar roll för utveckling till olika MPN subtyper. Information från EHA kongressen i år, liksom i en artikeln i New England Journal of Medicine nyligen, visade att patienter vilka förvärvar JAK2 först därefter TET2 utvecklar i första hand polcytemia vera medan patienter vilka förvärvar TET2 först, sedan JAK2 utvecklar i större utsträckning till essentiell trombocytemi. En ny studie från Storbritannien där man gjort genome wide association studies på MPN patienter liksom friska kontroller upprepades tidigare resultat om att en vanligt förekommande somatisk variant av TERT-genen predisponerar för utveckling av MPN. Ett nytt mycket intressant fynd i samma studie var att en single nucleotide variant i ett område mellan två gener (HBS1L och MYB) vid JAK2 positiv MPN i första hand utvecklades till essentiell trombocytemi medan samma mutation hade en skyddade mot utveckling av polycytemia vera.
Behandlingsmässigt vid MPN presenterades en rad uppföljningsstudier på den hittills enda godkända JAK2 hämmaren ruxolitinib. Från MD Andersson Cancer Center visade man att JAK2 allelbördan gick ner hos patienter med myelofibros vilka behandlats med ruxolitinib, i snitt -27%. Förra året presenterades de första resultaten från en fas III studie över ruxolitinib vid polycytemia vera där man såg att läkemedlet hade en bra effekt hos patienter som var resistenta eller intoleranta mot hydroxyurea. Under nuvarande konferens presenterades uppföljande resultat över patienter som fått behandling i minst 80 veckor om man såg att medlet hade en fortsatt god effekt även under denna uppföljningstid.
Det presenterades också resultat från en fas III studie med en ny JAK2 hämmare, pacritinib. Effekten verkar vara nästan lika god som vid ruxolitinib men fördelen med detta läkemedel är att det (till skillnad från ruxolitinib) inte ger någon nämnvärd benmärgshämning och kan därför ges till patienter med låga utgångsvärden på hemoglobin och trombocyter. Övriga biverkningar var milda, den vanligast förekommande var diarré vilken kunde hanteras med dosminskning av pacritinib och loperamid vid behov. För dessa patienter finns idag inte någon optimal behandling så detta läkemedel är lovande för denna patientgrupp.
Vid multipelt myelom presenterade konfirmerade data över att sjukdomen drivs av ett antal subkloner vilka kan variera i storlek under sjukdomsförloppet. Man visade att det finns intra-patient variationer, inter-patient variation och temporala variationer beroende på given behandling.
Det presenterades resultat från flera behandlingsstudier; tex ger behandling med en ny antikropp mot CS1 (elotuzumab) förlängd överlevnad när det ges som tillägg till lenalidomid-dexametason jämfört med enbart lenalidomid-dexametason. En liknande studie med HDAC-inhibitorn panabinostat visade en liknande tilläggseffekt på överlevnad. Sedan presenterades också data från en fas III studie där man jämfört första (bortezomib) och andra (carfilzomib) generationens proteasomhämmare där carfilzomib hade en klart bättre effekt. Studiepatienterna kunde dock ha fått tidigare behandling med bortezomib men sammanfattningen från de studier man genomfört hittills med carfilzomib visar att det är ett effektivt och lovande preparat.
Min kollega Åsa Derolf höll också en mycket bra presentation kring relativ överlevnad och så kallad ”loss in expectation of life” hos patienter med akut myeloisk leukemi (AML). Åsa visade att överlevanden blir bättre och bättre hos dessa patienter och de senaste åren var det framförallt i åldersgruppen 61-70 år man såg de största framstegen. Trots dessa framsteg ser man dock att patienter som haft AML, dvs som man tror är botade, fortfarande har en kortare förväntad livslängd jämfört med normalbefolkningen vilket tros bero på sena återfall och senbiverkningar av behandlingen.
Stort tack till Radiumhemmets forskningsfonder för möjligheten att åka till EHA!