Årets ASH möte ägde rum i Orlando, Florida, 4-8 dec 2015. Det är till detta möte alla sparar sina nyaste data, och inom hematologi är mötet viktigare än tex ASCO. Enl uppgift var det i år 23.000 deltagare från hela världen. Dessvärre ser man en nedgång i det svenska deltagandet; även om vi ännu inte har exakta siffror så uppfattade Ulf-Henrik Mellqvist, ordförande i Svensk Hematologisk förening, att nedgången i antal svenska delegater var minst 50%, kanske 60-70% färre än i fjol. Detta sammanfaller med landstingens 100%iga övertagande av fortbildningsansvaret, efter att möjligheten till 50% finansiering från industrin upphörde 1 jan 2015. Möjligheten att söka och få reseanslag via Cancerföreningen i Stockholm har därmed blivit oerhört centralt för att kunna delta i internationella toppmöten som detta och kunna presentera egna resultat. Vår forskargrupp hade i år rekordstort antal ASH deltagare med totalt 7 presentationer av 7 olika presenting authors. Extra roligt var att två av våra unga nya kliniska doktorander, Anna Asklid och Maria Winqvist, fick möjlighet att premiärdelta på ASH och presentera sina nya data. Mötestiderna är 07.00-19.30, ibland med förmöten kl 06.00 och kvällssymposier, så det blir väldigt intensiva spännande dagar med mycket intryck och lite sömn.
Anna Asklid från oss redovisade historiska noggrant monitorerade regionala data avseende KLL behandling second-line under 2 tidsperioder, 2002-2007 vs 2008-2013, och trots att vi under denna tid fått tillgång till nya läkemedel såsom ofatumumab, alemtuzumab, rituximab och bendamustin, så visade hon oväntat att vare sig responsfrekvens, PFS eller överlevnad förbättrades. Detta rönte stort intresse då den allmänna uppfattningen innan varit den omvända och visar på det mycket stora behovet av nya små molekyler och att användningen av dessa till patienter är högprioriterat (se nedan). En av dessa är lenalidomid och Maria Winqvist från oss visade i en akademisk fas 2 studie att denna immunmodulator är svår att tåla i högre doser men att den även i lågdos har T-cellsstimulerande egenskaper, vilket kan ha betydelse i den nya världen av immuncheckpoint molekyler och T-cellsmedierade terapier. Marzia Palma från vår grupp redovisade en mycket noggrann karakterisering av bl a PD-1 och PD-L1 uttryck på T och B celler i relation till sjukdomsfas hos patienter med KLL; det var fullt kring Marzias poster som uppmärksammades lite extra av bl a USA ledande KLL expert John Byrd (pristagare vid årets ASH för sin forskning).
Jeanette Lundin från vår grupp redovisade våra interimsdata med frontline behandling med ofatumumab+alemtuzumab, dvs cytostatikafri terapi; med denna nåddes nästan 60% kompletta remissioner i benmärg. Motsvarande siffra för standard immunokemoterapi (FCR) är ca 35-40% varför Cam-Ofa behandling kan bli ett sätt att nå djupa remissioner och undvika tidiga mutationer dvs inte driva på ”clonal evolution” mot p53 uttryckande cytostatikaresistenta subkloner. Hela utvecklingen går nu mot att minimera behovet av cytostatika. Ett exempel är BTK hämmaren ibrutinib, som revolutionerat KLL behandlingen vid cytostatikasvikt och där nu 1st line data redovisades i en multinationell fas 3 studie på 269 patienter; visserligen mot klorambucil som inte är så svårt att slå men där tidig analys visade bättre overall survival trots cross-over till ibrutinib (Tedeshi et al, ASH abstr). Den tydligaste slutsatsen är att klorambucil är dags att skrota i terapiarsenalen. Ibrutinib som tillägg till bendamustin-rituximab (BR) har redan slagit BR vid relaps (Robak EHA 2015), och Peter Hillmen kunde nu i en indirekt jämförelse visa att ibrutinib ensamt är lika effektivt som BR+ibrutinib vid relaps: behovet av cytostatika minskar allt mer.
I ett late-breaking abstract visades att idelalisib (PI3k inhibitor) ihop med BR (n=416) gav ungefär samma resultat som ibrutinib gör ihop med BR (Zelenetz et al, ASH abstr). I en firstline studie (Lampson et al ASH abstr) med idelalisib sågs dock allvarliga autoimmuna biverkningar varför idelalisib troligen inte har en större framtid inom KLL arsenalen. R-idelalisib (Furman el al, ASH update av NEJM 2014) hade dock inte sämre resultat vid 17p jämfört övriga FISH subtyper, till skillnad mot våra real-world data (se nedan) på ibrutinib och tidigare ibrutinibstudie av Byrd et al (NEJM 2013, update Blood 2015).
BTK hämning fortsätter att vara i fokus och Lotta Hansson från oss visade de första real-world resultaten med ibrutinib singelbehandling vid avancerad KLL. Trots att vårt konsekutiva svenska patientmaterial var både äldre och sjukare nådde vi nästan samma resultat som i de publicerade pivotal studierna (Byrd, Woyach, NEJM 2013 och NEJM 2014×2, Farooqui Lancet 2015). Undantaget var 17p- KLL där ibrutinib tyvärr ger relaps/progress i förtid. Våra real-world/outcome forskning låg längre fram än vad andra centra visade vid ASH, där vi med stöd från bl a CaF tar fram data som torde vara centrala för både myndigheter, industrin och inte minst patienterna; vad får man egentligen för pengarna och hur säkra är de nya drogerna när de ges till oselekterade patientgrupper? Undertecknad hade chans redovisa tidigare data med ibrutinib från fas 3 studien i en linje-för-linje jämförelse mot Anna Asklids historiska kontroll material (se ovan) och inte oväntat var samtliga subgruppsanalyser till ibrutinibs fördel med upp till 6 gångers riskreduktion avseeende progression. Tidigare generationers svikt-mediciner är därmed nu slutgiltigt historia i den nya eran av små molekyler.
Nya BTK-hämmare kommer fram och ACP-196 visade i en fas 1 extention studie 100% progressionsfrihet vid 12 mån och 95% ORR och utan tecken till blödningar eller förmaksflimmer som kan uppträda vid ibrutinib; Byrd står bakom även denna studie ihop med det lilla holländska biotech företaget Acerta och samma dag som data visades på ASH publicerades studien i NEJM; bara sista veckan har 3 KLL studier publicerats i NEJM, visande den framgångsvåg som nu väller fram inom KLL behandling. ACP-196 verkar alltså vara en mkt ”ren” BTK-hämmare och det är inte omöjligt att den konkurrerar ut ibrutinib framöver. Jämförelsen nämndes i pausen att ACP-196 kanske är att likna vid en Tesla medan ibrutinib är mera en VW (men det får man kanske knappt skriva i en rapport). Andra nya BTK-hämmare såsom kinesiska BGB-3111 (Tamm et al, ASH abstr) tycks behålla ibrutinibs bredare sidoeffekter. ACP-196 var den ena stora KLL nyheten på ASH 2015. Den andra var att PD-1 hämmare inte tycks fungera vid KLL, men väl mot den allvarliga komplikationen Richter transformation (avser pembrolitzumab, MK-3475, Ding et al, ASH abstr). Även ACP-196 (till skillnad mot ibrutinib) tycks ha effekt mot Richter (ej publicerad prel information). Två-årsöverlevnaden vid Richter är mycket låg så behovet av nya droger är stort.
Nästa heta drogkandidat är venetoclax (ABT-199), en peroral Bcl-2 hämmare (Roberts et al, NEJM 2015 Dec 6). Late-breaking abstract som singelterapi till 107 refraktära del17p KLL patienter gav ORR 79% med 72% progressionsfrihet vid 12 mån (Stilgenbauer et al, ASH abstr). Med tumörlysprofylax verkar drogen nu vara säker att ge och de första resultaten med ABT+rituximab vid avancerad KLL visar ORR 86% med 53% MRD-neg CR i benmärgen (Shou et al, ASH abstr). Ihop med obinutuzumab i en liten fas 1b studie nåddes ORR95% (Flinn et al, ASH abstr). Venetoclax ensamt efter svikt på ibrutinib gav ORR 61% och efter svikt på idelalisib ORR 58%: det är bättre än det låter för en extremt illa utsatt grupp patienter (Jones, ASH abstr). First-line kombinationsstudier startar t ex tyska CLL-14, där run-in data på ABT+obinutuzumab inte givit någon safety signal och med 11/12 patienter i CR avseende lymfknutor.
Man börjar alltmer tala om Total Therapy som en möjlig framtid vid KLL, dvs att under kanske 6 mån ge intensiv multimodal terapi med kombination av de bästa drogerna för att nå MRD-negativ CR och kanske till slut livslånga behandlingsfria remissioner hos de flesta KLL patienter. Finns många fördelar om man kan nå dit, inte minst slippa långvarig underhållsterapi med t ex ibrutinib med för sjukvården höga kostnader.
Det ska också noteras att personalized medicine tycks ligga långt bortom horisonten vid KLL, då mycket får kliniskt relevanta korrelationer har kunnat göras mellan kliniska drogeffekter och next generation sequencing m fl nya metoders data; antalet mutationer i olika gener vid denna sjukdom tycks närmast oändligt och mycket få återfinns hos hos mer än 5% av cellerna eller hos mer än 5% av patienterna (Landau et al Nature 2015, Puente et al Nature 2015, båda uppdaterade vid ASH). Del17p/p53 mutation tycks fortsätta att vara den enda abberation som har stor klinisk relevans. Däremot kan man riskstratifiera KLL vid diagnos utifrån en panel bestående av del17p, IGVH mutation, beta-2-mikroglobulin, stadium och ålder (Kutsch et al ASCO 2015, uppdaterat vid ASH) –detta är dock inte av prediktivt värde för behandlingsval för senare delar av förloppet av sjukdomen. Fokus är istället på att utveckla nya droger och en het kandidat är vår first-in-class ROR1 tyrosinkinashämmare där MohammadHojjat- Farsangi från oss visade lovande prekliniska resultat vid ASH och där fas 1 studie närmar sig. Andra droger i preklinisk eller tidig klinisk utveckling som tilldrar sig intresse är bl a Syk-inhibitorn entospletinib, cirmtutuzumab (ROR1 mAb), PI3k d/g hämmaren duvelisib, pan-AKT inhibitorn afuresertib, och BTK-hämmaren ONO/GS-4059 –för att nämna några.
Sammanfattningsvis var deltagande vid ASH 2105 oerhört värdefullt för KLL forskare och de 7 presentationer som vår grupp kunde bidra med tack vare stöd från bl a CaF gör att vi håller oss kvar bland de tongivande grupperna inom detta mycket kompetetiva område.
Någon på mötet sa att New England Journal of Medicine just nu kanske borde heta New England Journal of CLL ….det ligger något i denna kommentar, som summerar snabb progress av kliniskt viktig kunskap och ökande hopp för patienterna.
Slutligen vill jag å gruppens vägnar tacka Cancerföreningen i Stockholm för generösa resebidrag till flera av våra forskare vilket möjliggjort presentation av våra resultat på ASH 2015.